La série raconte les aventures du personnel de l'hôpital du Sacré-Cœur, et notamment celle de l'interne John « JD » Dorian. Malgré son statut de médecin, JD est un grand enfant qui possède la particularité de se perdre fréquemment dans ses pensées, retransmises par sa voix intérieure, et de s'imaginer des scènes loufoques inspirées de la réalité, qui sont alors représentées à l'écran, parfois en plein milieu d'une discussion avec les autres personnages.